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Wie überall im »Dritten Reich« überzog ab 1933 ein Netz von NSDAP-Dienststellen und -gliederungen kontrollierend Marzahn-Hellersdorf. Öffentliche Einrichtungen wurden »gesäubert«, zahlreiche Straßen nach politischen und rassistischen Gesichtspunkten um- und neubenannt, Feste und Traditionen vereinnahmt. In den zum Teil noch landwirtschaftlich geprägten Ortsteilen wurden nach dem »Reichserbhofgesetz« vom September 1933 allein in Marzahn neun Bauernhöfe zu »Erbhöfen« erklärt.
Auch in Marzahn-Hellersdorf manifestierte sich das ganze Spektrum von nationalsozialistischer Verfolgung und Vernichtung. Im Vorfeld der Olympischen Spiele 1936 errichteten die Nazis in der Nähe des Bahnhofs Marzahn am Rande der Rieselfelder ein Zwangslager für Sinti und Roma aus ganz Berlin. Fast alle wurden 1943 in das Vernichtungslager Auschwitz deportiert. Die »Heil- und Pflegeanstalt Wuhlgarten« in Biesdorf war in die als »Euthanasie« bezeichneten Mordaktionen an Behinderten verstrickt. 1.394 Patienten wurden an die T4-Zentrale in Tiergarten gemeldet und 1940/41 mindestens 689 Menschen in Tötungsanstalten abtransportiert. Nach Kriegsbeginn 1939 wurden Tausende Zwangsarbeiter auch nach Marzahn-Hellersdorf verbracht. Auf dem Parkfriedhof Marzahn wurden zwischen 1933 und 1945 viele Opfer des NS-Regimes oft anonym bestattet.
Schon früh regte sich politischer Widerstand gegen die Nazis, vor allem in Biesdorf, Kaulsdorf und Mahlsdorf, die bis 1933 Hochburgen von SPD und KPD bildeten. Dank couragierter Helfer überlebten in den Dörfern und Siedlungsgebieten als Juden verfolgte Menschen, darunter in einem Versteck in Kaulsdorf der junge Michael Degen.